CAncer
Podcast by: Gerardo Zavala

VÍA PI3K/AKT
Múltiples estudios han demostrado que el desarrollo celular y la proliferación dependen en gran medida de sus microambientes y del acceso a metabolitos y actores del crecimientof. Existen diversas señales tanto extracelulares como intracelulares que conducen a una cascada de eventos regulados que permiten la proliferación y el crecimiento. Estas cascadas intrincadas a menudo se suprimen o se sobreexpresan en la biología del cáncer. El objetivo de muchasterapias contra el cáncer nove l es explotar estas vías y alterar la señalización con el fin de desactivar las quinasas activadas de forma inapropiada que conducen a la tumorigénesis [1].
La vía de señalización de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) se ha estudiado desde la década de 1970 desde la discovery de rapamicina (ver sección, Vía mTOR). La estructura del fosfatidilinositol y la fosforilación de diferentes mitades del anillo de inositol por la fosfatidilinositol quinasa conduce a la producción de diferentes fosfoinosítidos (IP). Los IP, como el fosfatidilinositol (4,5) bisfosfato (PIP2) son importantes mensajeros lipídicos que interactúan con PI3K afectando a quinasas aguas abajo y fosfatasas que regulan la proliferación celular y la apoptosis [2]. Así, las alteraciones y mutaciones de lasse quinasas pueden tener consecuencias activantes en la vía, dando lugar a tumorigénesis, pero también se han implicado en otras enfermedades, como la hipertrofia cardíaca donde los miocitos cardíacos de ratón han demostrado crecer más en el contexto de la expresión constitutiva de PI3K [3]. Los estudios sugirieron que la vía PI3K es la más frecuentemente alterada en los tumores humanos [4]. Dada la complejidad de la vía, los autores discutirán los aspectos importantes que se han vuelto clínicamente relevantes. Activación de PI3K begins con un ligando, como un factor de crecimiento que se une a la tirosina quinasa del receptor que dimerizes y activa PI3K. El PI3K activado fosforila PIP2 y crea fosfatidilinositol (3,4,5) trifosfato (PIP3). El PIP3 activado sirve entonces para actuarivate phosatidylinositol dependiente quinasa (PDK1). PDK1 fosforila y activa la proteína quinasa B (también conocida como AKT) que regula directamente muchos factores de transcripción aguas abajo a través de la fosforilación, como FOXO (una familia de genes proapoptóticos), IKK (familia de genes prosurvivales), GSK3β (controla la progresión del ciclo celular, específicamente ciclina D1), mTOR(quinasa implicada en la síntesis de proteínas y proliferación celular), y muchos otros [4]. Por lo tanto, la activación de AKT regula la proliferación celular, la nutrición y la supervivencia. El camino de PI3K tiene puntos de control múltiples incluyendo la regulación por una fosfatasa combinada de la proteína/del lípido conocida como homólogo de la fosfatasa y de la tensina (PTEN) situada en el cromosoma 10. La proteína PTEN se conoce como un supresor de tumores y sirve como parte de la retroalimentación negativa de la vía PI3K, específicamente por desfosforilación pip3 [5]. Se ha encontrado que el gen PTEN está mutado en su dominio de la fosfatasa y estas mutaciones y la pérdida de copias del gen determinan la activación de la vía PI3K y se asociaron con mayor frecuencia con neoplasias malignas, como cáncer de próstata, glioblastoma multiforme, cáncer de endometrio, cáncer de pulmón e incluso cáncer de mama. Es importante entender que la vía PI3K está entrelazada con otras vías, como el RAS (family de proteínas de transducción de señales) y el Mammalian Target of Rapamycin(mTOR) (ver secciones, Camino de la Proteína Quinasa Activada por Mitógenos y Vía mTOR, en este capítulo).
Idelelasib
Idelalisib,un inhibidor de moléculas pequeñas de PI3K, bloquea específicamente la fosfatidilinositol-4, 5-bisfosfato 3-quinasa catalítica subunidad delta isoforma (PI3Kδ). Este medicamento está dirigido específicamente para la leucemia linfocítica crónica recidivante (LLC). Los patógenoses para CLL es a través del receptor de células B y la vía PI3K normalmente regula esto. La subunidad PI3Kδ está altamente expresada en células linfoides malignas, específicamente en CLL [6]. Como se mencionó anteriormente, la vía PI3K regula la proliferación y el crecimiento celular y esto puede verse alterado con el aumento de la expresión de esta isoforma pi3kδ subunidad. Es una droga oral comenzada generalmente en el magnesio 150 por vía oral dado dos veces al día hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad aceptable.
Idelalisib se ha estudiado en un trial de fase III(Estudio 116) en el que 220 pacientes con LLC recidivante y otras comorbilidades que excluyen la quimioterapia estándar se dividieron en dos grupos: Rituximab más placebo versus Rituximab más idelalisib. El criterio de valoración primario fue la supervivencia libre de progresión (SSP). La SSP para Rituximab más placebo fue de 5,5 meses y el ensayo se detuvo temprano debido al beneficio significativo de idelalasib para la prolongación de la SSP. La respuesta general fue dramática en el grupo de idelalisib versus grupo placebo (81% frente a 13%). El punto e nd secundariode la supervivencia general en el grupo de idelalisib versus el grupo de placebo fue notable a los 12 meses (92% vs. 80%; Cociente de riesgos (FC) para la muerte: 0,28; p = 0,02). Un subgrupo de pacientes con enfermedad de riesgo elevado, abrigando un p53 (canceladura 17p), se benefició también (hora fo muerte 0,14). Este inhibidor de PI3K abre la puerta a un nuevo tratamiento para pacientes que no son capaces de tolerar los regímenes quimioterapéuticos más antiguos y para pacientes con enfermedad refractaria.
Ha habido hepatotoxicidad mortal o grave y diarrea/colitis en el 14% de los pacientes tratados con idelalisib. Además, la neutropenia fatal o seria, la neumonitis, y la perforación intestinal se han divulgado. En el caso de cualquier evento de grado III o IV, idelalisib debe interrumpirse. El 40% de los pacientes en idelalisib group tuvieron al menos un evento grave en comparación con el 35% en el grupo placebo [7]. Mientras que en la medicina, los pacientes deberían ser supervisados para los eventos adversos, tales como leucopenia/neutropenia, anemia, erupción, fatiga, y trombocitopenia.
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